Тема- Современные представления о ВИЧ инфекции.



Бесплатно
Узнать стоимость работы
Рассчитаем за 1 минуту, онлайн
Работа добавлена на сайт TXTRef.ru: 2019-10-29

15

                                   ЛЕКЦИЯ № 11               

    Тема: Современные представления о ВИЧ инфекции.

План лекции:

1. Введение.

2. Стадии ВИЧ-инфекции.

3. Модели персистенции вируса и бессимптомный период ВИЧ-инфекции.

4. Количественные аспекты ВИЧ-инфекции.

5. Динамическая модель и процессы микроэволюции вируса

5.1. Химиопрепараты.

5.2. Факторы иммунитета.

6. Полиморфизм ВИЧ и особенности его распространения.

            Введение

За последние 1-1,5 года в изучении проблемы СПИДа  получены  принципиально новые данные, которые позволили прояснить некоторые существенные моменты в понимании процессов, распространения, эволюции и патогенеза вируса иммунодефицита человека. В настоящем сообщении  я постараюсь осветить некоторые на мой взгляд наиболее важные  представления  о ВИЧ,  которые сформировались за последние время.

Стадии ВИЧ инфекции

   

    Как известно,  при развитии СПИДа  у  ВИЧ инфицированных пациентов выделяют несколько стадий инфекционного процесса, которые характеризуются определенной последовательностью изменений трех основных параметров: концентрации вируса, количества CD4(+) T лимфоцитов - основных мишеней вируса и уровня антиВИЧ  активности иммунной системы (Рис.1) (Levy  J.A., 1993).

После проникновения вируса в организм   наступает  более или менее продолжительный  лаг период,  который  может продолжаться  от нескольких дней до полугода . В течении этого времени отсутствуют какие-либо признаки вирусной инфекции. В редких случаях удается обнаружить геном возбудителя  с помощью методов ферментативной амплификации нуклеиновых кислот (PCR).  После лаг периода наступает фаза первичной вирусемии,  при которой  в организме пациента  начинается активное размножение вируса и появляются типичные симптомы вирусной инфекции. В крови происходит накопление вирусного антигена,  который   выявляется с помощью стандартных методов иммуноферментного анализа. Как проявление прямого цитопатического действия вируса,  наблюдается резкое падение титров  CD4 (+) T лимфоцитов - основных  клеток-мишений для  ВИЧ.  На этом этапе происходит формирование иммунного ответа.  Одними из первых  появляются цитотоксические  лимфоциты (CTL),  обладающие  специфической активностью по отношению к ВИЧ инфицированным клеткам (Mackewicz C.E. et al.,1992; Clerici  M. et al.,1992; Daar  E.S. et al., 1992;  Borrow P. et al., 1994; Yasutomi et al., 1993; Reiman  et al.,  1994.).  На 10-12 день после начала инфекции в крови начинают обнаруживаться  анти ВИЧ иммуноглобулины класса М, а к 4-6 недели отмечается появление высоких титров  имуноглобулинов  класса G (Ariyoshi  K., et al., 1992). Развитие  иммунного ответа  приводит в конечном счете к резкому снижению титров  антигена  и  практически полному восстановлению CD4 счета.  С этого  момента начинается бессимптомный (асимптотический)  период  в развитии заболевания, продолжительность которого варьирует у разных пациентов и  в  среднем составляет около 10 лет (Sheppard H.W. et al., 1991). В течение этого времени  отсутствуют выраженные признаки инфекции, однако, в крови постоянно присутствуют низкие титры вируса,  которые легко обнаруживаются методами PCR.  Показатели  активности иммунной системы: высокие титры анти ВИЧ иммуноглобулинов и  высокая активность ВИЧ специфических CTL - также свидетельствуют о протекание инфекционного процесса (Levy  J.A., 1993; Fauci A.S. 1993).

Необходимо отметить,  что на протяжении всего этого периода  происходит падение  числа  T4 хелперных лимфоцитов в начале крайне медленно, затем со все увеличивающейся скоростью.  Падение числа мишеневых клеток  приводит к  иммунодефицитному состоянию инфицированного, что выражается  в  активизации оппортунистических заболеваний.  Появление признаков СПИД -ассоциированного комплекса указывает на переход  заболевания в следующую стадию, которая характеризуется  дальнейшим нарастанием скорости падения  CD4  клеток мишеней,  увеличением  титров вируса (вирусный  антиген может быть обнаружен с помощью методов ИФА).  Развитие этих процессов приводит к терминальной стадии заболевания, при которой  наблюдается, в первую очередь, падение активности ВИЧ специфических  CTL,  исчезновение  антиВИЧ  антител,  резкий подъем концентрации вируса в крови, и, как следствие этого, падение счета  CD4(+)  клеток до 0. Резкое снижение числа мишеневых клеток  приводит к последующему падению титров вируса.  Этот процесс во всех случаях завершается летальным исходом  для инфицированного пациента.

       Таким образом,  из предложенной схемы более или менее ясными являются только два относительно коротких этапа  в развитии  ВИЧ инфекции: первичная и терминальная вирусемия,  когда удается установить прямую связь между цитопатическим действием вируса и  теми изменениями, которые обнаруживаются в иммунной системе.  Каковы механизмы, приводящие к разрушению иммунной системы  на протяжении 10  лет бессимптомного носительства  вируса и за счет каких особенностей  вирусу удается персистировать в организме инфицированного при наличии высокого уровня антиВИЧ антител и  активности  ВИЧ специфических цитотоксических клеток оставалось непонятным до последнего времени.

        

      Модели персистенции вируса в бессимптомный период ВИЧ инфекции.

    Принципиально возможны две модели  длительной персистенции вируса.  Одна из них предполагает  персистенцию в виде интегрированной  кДНК копии в геноме клеток иммунной системы, способных к длительному существованию в организме.  Обычно в качестве таковых  называют  либо клетки иммунной памяти,  либо стволовые клетки (Folks T. et al., 1986; Salsela K. et al.,1993).

Однако,  для реализации этой  модели  вирусной персистенции  необходимо  наличие у вируса  или у клеток-хозяев специальных генов, обеспечивающих длительное вирогенное состояние вируса.  В противном случае необходимо предположить, что такая персистенция  возможна  только для дефектных вирусных частиц.

    К сожалению, в настоящее время отсутствуют прямые доказательства  этой модели. Хотя имеются данные о том, что определенный процент вирусных геномов, интегрированных в хромосомы лимфоцитов периферической крови, являются  дефектными.      

    Вторая модель вирусной персистенции основывается на динамическом подходе,  то есть на предположении, что процессы элиминации вируса  в организме инфицированного  уравновешены  интенсивностью его размножения.  Эта модель  получила  прямое экспериментальное подтверждение  в работе группы  D. Ho (Ho et al., 1995).

 Идея экспериментов очень проста.  Если в равновесной системе  “вирус-организм”   заблокировать  один из компонентов  ( в случае ВИЧ инфекции -  репликацию вируса ),   то скорость падения титра вируса укажет на эффективность, с которой он элиминируется из крови, с другой стороны  из условия равновесия  этот же параметр  с обратным знаком будет равен  эффективности репликации вируса.

     В качестве ингибитора  размножения вируса был использован новый  антиВИЧ химеопрепарат, являющийся эффективным ингибитором вирусспецифической протеазы.  Изучение  поведения вируса проводили на группе из 20 ВИЧ инфицированных пациентах,  имеющих разный уровень прогрессии заболевания.    Эфективность действия химеопрепарата оценивали, измеряя концентрацию вирусных геномов  на мл плазмы крови с помощью количественного метода PCR.  Перед  началом химиотерапии  этот показатель у всех пациентов был относительно стабилен и составлял  у разных пациентов 10^3 - 10^5  вирусных геномов на мл . После начала применения  химиопрепарата у всех пациентов в течение 1-2 недель титр вируса падал на 2-3 порядка,  а затем медленно на протяжении  2-3 месяцев  восстанавливался практически до исходного уровня.  Подсчет времени полужизни вируса  составил величину   1-2 суток , которая была очень близка  для всех изученных пациентов и не зависела от исходного титра вируса.

         Воспроизведение этих экспериментов с использованием других анти ВИЧ препаратов - нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы,  ингибиторов протеазы ,  проведенное в других лабораториях  полностью подтвердили результаты полученные группой Ho (Wei.,1995; Shuurman R.  etal.,1995;  Coffin J.M.,1995).

На основе этих экспериментов удалось обосновать положение о том, что,  ВИЧ-инфекция это не медленная инфекция, а острый продуктивный процесс, продолжающийся в течение многих лет, результатом которого является развитие СПИДа.

           Количественные аспекты ВИЧ инфекции.

  Данные, полученные в результате этих экспериментов,  не только свидетельствуют в пользу динамической модели персистенции вируса, но и   позволяют провести  некоторые количественные оценки  инфекционного процесса (рис.2).

Учитывая, что среднее время генерации вируса составляет по данным Ho  1,3 суток,  за 1 год  это составит 300 генераций, а за  10 лет носительства эта величина составит  3000 генераций вируса.  Эти простые подсчеты, по-видимому, легко объясняют  причины столь круциальных нарушений в иммунной системе  при довольно низких титрах вируса.  Действительно,  до тех пор пока  иммунная система способна восполнить  повреждения,  вызываемые  вирусом,  для пациента  сохраняется период бессимптомного носительства.  Так как резервы иммунной  системы не бесконечны, то начиная с момента,  когда  организм  становиться не способным восполнить эти потери, начинают проявляться признаки заболевания. В данных рассчетах не учитываются “непрямые” воздействия вируса (индукция ADCC активности, апоптоза, гиперпродукции некоторых цитокинов и т.д.)  , которые вызывают существенную гибель клеток  иммунной системы.

     В организме человека насчитывается около 2*10^11 T4 лимфоцитов  (Ho D.D. et al., 1995) . Учитывая, что соотношение инфицированных к неинфицированным Т клеткам  составляет  1:100,  1:10 000, общее число инфицированных лимфоцитов в организме ВИЧ позитивных пациентов составляет величину 10^7  -  10^9  клеток (Embretson J. et al.,1993).  Титры вируса,  как уже указывалось ранее,  находятся в пределах 10^2 - 10^5  на мл крови,  то есть общее количество вируса  представлено величиной  10^6  -  10^9.   Исходя из этих числовых данных мы должны предположить, что  каждая инфицированная клетка должна продуцировать самое большое 0,1-1 вирусную частицу. Эти данные выглядят  по крайней мере очень странными, при условии, что  число продуцирующих вирусную РНК клеток составляет около 70-80% от общего числа ВИЧ содержащих Т лимфоцитов  (Embretson J. et al.,1993). В действительности они отражают процесс элиминации инфицированных клеток за счет активности CTL хозяйской  иммунной системы.  Предполагая,  что  1 инфицированная  клетка способна продуцировать  10^2-10^3 вирусных частиц ,  то для продукции  10^6-10^9 вирионов  достаточно 10^4-10^6 инфицированных клеток . Сопоставив с общим числом инфицированных клеток  мы должны заключить, что 99 - 99,99 %  инфицированных клеток  будет уничтожено в результате активности CTL.

       Проведя сравнительную оценку  количества вирионов в крови и количества  инфицированных клеток мы должны сделать парадоксальное  заключение о том,  что каждая вирусная частица должна инфицировать клетку-мишень со 100%  вероятностью.  Это в принципе возможно, но в идеальных условиях и при отсутствии  нейтрализующих вирус антител. Однако,  как известно, в крови ВИЧ инфицированного присутствуют высокие концентрации нейтрализующих антиВИЧ антител.  Следовательно, активность этих антител  не нейтрализует или обладают слабой нейтрализующей активностью по отношению к вирусу, присутствующему в крови.

Суммируя основные результаты по изучению динамической модели персистенции вируса  можно сделать следующие заключения.

 1. На протяжении всего периода заболевания в организме    инфицированного идет активный  процесс репродукции вируса  со средним временем генерации равным  2-3 суткам.

   2. Длительная персистенция ВИЧ  в организме инфицированного обусловлена  уравновешиванием  процессов вирусной продукции  и  его элиминации  факторами иммунной системы.

   3. Вирус  оказывает прямое цитопатическое действие  на клетки иммунной системы и вызывает гибель значительной части  этих клеток.

    4. Гибель клеток,  в свою очередь,  активизирует компенсаторные механизмы, что приводит к повышенной репродукции клеток иммунной системы и быстрому исчерпанию “резервов”, и обуславливает, в конечном счете,  летальный исход  заболевания.

      Динамическая модель конечно же не в коей мере не отвергает возможности иных способов персистенции ВИЧ (в частности, существования в организме популяций клеток, являющихся резервуаром этого вируса). Однако, несомненно, то,  что одним из основных способов длительной персистенции  является  процесс активной репликации вируса, уравновешенный его элиминацией факторами иммунной системы.

        Динамическая модель и процессы микроэволюции вируса.

       а) химиопрепараты

       Как известно,  для ВИЧ характерен аномально высокий уровень генетической  изменчивости, который обусловлен свойствами вирусной полимеразы.  Количество ошибок, которые сопровождают работу обратной транскриптазы ВИЧ, составляет величину 10^-3 (частота мутаций  10^-4) (Katz R.A. et al., 1990; Hu W.-S. et al., 1990 ).  Поэтому при высокой скорости репликации вируса в условиях жесткой селекции,  которую обеспечивает использование высокоэффективных ингибиторов,  мы должны ожидать высокую скорость отбора устойчивых форм.  Действительно, при прямом мониторинге в организме инфицированного за локусом, обеспечивающим устойчивость к азидотимидину,   после применения  ингибитора  удалось установить, что отбор мутанта происходит с очень высокой скоростью.  Титр вируса в крови  восстанавливается в течение 3-4 месяцев несмотря на продолжение применения ингибитора (Wei. et al., 1995). При этом мутантный вирус практически полностью вытесняет  из популяции плазменного вируса  варианты дикого типа. Аналогичная смена в популяциях клеточного вируса идет несколько медленнее.  Необходимо отметить, что одновременно с восстановлением титра вируса происходит падение уровня  клеток CD4.  По этим параметрам система возвращается практически к исходному состоянию,  которое обнаруживалось у ВИЧ инфицированных до применения  химиопрепарата.  Конечно же во всех этих случаях речь идет об отборе предсуществующих мутантов.  Прямое секвинирование локусов устойчивости к разным ингибиторам  у вариантов вируса, выделенных от ВИЧ инфицированных пациентов никогда ранее не применявших эти ингибиторы, показывает присутствие устойчивых форм от 1 до 5%  (Najera I. et al., 1995). Эти данные хорошо согласуются с  простым подсчетом числа устойчивых форм.  Частота мутаций  для ВИЧ  составляет 10^-4, общее число инфицированных клеток в среднем 10^6 - 10^9,  длина генома 10^4.  Из этих данных следует, что на каждый сайт приходится в среднем около  10^-2 - 10^1 мутаций.  Естественно, встает вопрос о роли химиопрепаратов в терапии ВИЧ инфекции. В чем же роль химиопрепаратов, если все равно в течение нескольких месяцев уровень вируса возвращается практически к исходному состоянию, и при этом  все возможные мутанты предсуществуют в популяции ВИЧ  в пределах одного организма.  Из положения о равновесии варианты ВИЧ, доминирующие в популяции,  должны быть чувствительны к лекарственным соединениям,  в силу того,  что они обладают большей репродуктивной способностью,  чем штаммы устойчивые к химиопрепаратам.  Действительно, проведенный ранее сравнительный анализ репродуктивных способностей  штаммов, устойчивых к азидотимидину и вариантов дикого типа  экспериментально подтверждают это предположение (Mohri H. et al., 1993). Снижение даже на небольшое значение уровня репродукции вируса при огромном числе генераций ВИЧ будет приводить к существенному удлинению периода бессимптомного носительства  и  продлению жизни пациента. Из этого следует, что на сегодняшний день, когда проблема полного излечения от СПИДа очень далека от разрешения,  основной смысл химиотерапии состоит в отборе мутантов, обладающих  сниженными потенциями к репликации.  Внесение дополнительных мутаций устойчивости в ряде случаев будет приводить к дальнейшему снижению репродуктивных способностей мутантного вируса. В связи с этим важным направлением химиотерапии является разработка схем комбинированного применения ингибиторов с разними точками приложения. Примером  удачного использования  этого принципа является получение 30% терапевтического эффекта при комбинированном использовании ингибиторов протеазы и полимеразы в рамках европейской программы “Дельта”.

 

       б) факторы иммунитета 

      Как следует из представленных выше данных в условиях применения жестких факторов отбора происходит быстрая селекция устойчивых форм. Аналогичное явление мы должны были бы наблюдать и в случае действия нейтрализующих антител. Однако, экспериментальные наблюдения  скорее свидетельствуют об обратном. В частности, при анализе последовательностей области V3 поверхностного гликопротеида gp120, кодирующей основную нейтрализующую детерминанту ВИЧ-1, нами и другими группами  исследователей были получены данные, свидетельствующие о высоком уровне  давления  отбора  на эту область генома, с одной стороны и очень медленную скорость эволюции этих последовательностей с другой стороны. Сравнительный анализ реактивности сывороток к области V3 и последовательностей основной нейтрализующей антигенной детерминанты у вариантов ВИЧ из инфицированных пациентов  позволил установить одновременное присутствие вируса и  специфичных к нему антител  (грант РФФИ No 95-04-12-375).  По-видимому,  эти  данные  указывают  на незначительную роль, которую играют, антитела к области V3 в появлении так называемых "escape" мутантов. Это  положение подтверждают работы,  посвященные  нейтрализации ВИЧ антителами  различного происхождения (сыворотки   инфицированных,  антитела  индуцированные у лабораторных животных,  "синтетические" антитела),  из которых следует, что длительно культивируемые в лабораторных условиях штаммы ВИЧ-1 высокочувствительны к нейтрализации  антителами в то  время,  как  первичные  изоляты  дают  очень  сложную  для  интерпретации картину,  но во всех случаях  имеют резко сниженную  чувствительность к нейтрализации антиВИЧ  антителами. “Слабые” эффекты  нейтрализующих антител на первичные изоляты ВИЧ-1, по-видимому, связана с тем, что вариабельные  области (основные антигенные структуры gp120) штаммов вирусов,   циркулирующих в крови инфицированных, экспонируются на  поверхности  вириона  только в период взаимодействия с клетками  мишенями.  Появляющиеся мутанты с экспонированными гипервариабельными областями немедленно элиминируются высоким титром антиВИЧ антител.  Лабораторные штаммы культивированные в условиях  отсутствия пресса нейтрализующих антител имеют экспонированные эпитопы и обладают гиперчувствительностью к  антителам.  В пользу предложенного объяснения свидетельствуют  ряд косвенных данных  о поведении поверхностных белков ВИЧ. В частности, сродство к CD4 рецептору первичных изолятов на 3-4 порядка ниже, чем штаммов длительно культивируемых в лабораториях (Moore J. et al., 1992).

Таким  образом,  основная  роль  нейтрализующих антител к гипервариабельным эпитопам gp120 состоит в предотвращении появления  вариантов  вируса с экспонированными  гипервариабельными эпитопами. Суммарное воздействие этих антител обеспечивает "контроль"  за  вирусом  на этапах бессимптомного носительства,  тем самым  резко снижает скорость  эволюции  гипервариабельных  областей.

  С другой стороны, участки, являющиеся мишенью для активности цитотоксических лимфоцитов,  эволюционируют несколько быстрее, однако, скорость накопления мутаций по эти сайтам не сопоставима с процессом отбора мутантов, устойчивых к  химиопрепарата.  По-видимому, это является отражением  множественности участков вирусных белков,  которые обеспечивают узнавание CTL, что в свою очередь приводит к низкой  сайт специфической селективности  отбора.

       Полиморфизм  ВИЧ  и особенности  его распространения.  

  Гипервариабельность генома ВИЧ-1 является аномально высокой среди известных генетических систем:  различия между штаммами этого  вируса  по отдельным  областям  генома  достигают  30-40%%.  Однако, все это разнообразие вариантов ВИЧ-1 удалось классифицировать на ограниченное число групп на основе  данных анализа нуклеотидных последовательностей.  В частности, в пределах вида ВИЧ-1 выделяют две большие группы субтипов:  группа  "О" и группа "М".  В свою очередь группа "М" на основе анализа  областей генов gag и env разделяется  на  несколько  субтипов, при этом внутри env субтипов различия не превышают 10-12%%,  в  то время как различия между субтипами превышают  17-25%%.  Для  gag субтипов эти значения несколько меньше,  также как и число  субтипов.  В настоящее время в группе М различают 8 env субтипов  A,B,C,D,E,F,G,H (рис.3). Аналогичные исследования, проведенные на вариантах ВИЧ-2 и вирусах иммунодефицита обезьян (SIV) показали, что эти два вируса, по-видимому, представляют собой различные варианты одного вида, который также может быть разделен на субтипы (Myers, et al., 1995).

   Естественно,  что при  увеличении числа  секвенированных последовательностей  вирусов иммунодефицита  будет нарастать число новых субтипов и размываться те границы,  которые в настоящий момент существуют между ними  при  несомненном  сохранении  существования  этих таксономических единиц  как изолированных  генетических форм. В пользу этих представлений  свидетельствует  обнаружение феномена существования и широкого  распространения межсубтиповых рекомбинантов ВИЧ-1:  около  10%  всех  известных  в настоящее время вариантов этого вируса составляют рекомбинанты  (Myers G., et al., 1995).

      География распространения различных субтипов ВИЧ-1  (рис.4)  показывает,   что  наибольшее  разнообразие  их можно  наблюдать в Африке, которая, по-видимому, и является, если приминить закон Вавилова к вирусным объектам, “центром происхождения” этого вида. При этом необходимо отметить, что выделить какой-либо доминирующий субтип на этом континенте сложно, хотя на отдельных территориях несомненно преобладают те или иные варианты различных субтипов ВИЧ-1.  В противоположность этому на других территориях мира удается довольно легко выделить основной преобладающий вариант вируса. В частности, в Таиланде,  где  по  оценкам  специалистов  в настоящее время  инфицировано  около 3% работоспособного населения, существует две    популяции вирусов субтипов "B" и "E" (Ou C.Y. et al., 1992, 1993,)  в Индии получил распространение “С” субтип (Grez M., et al.,1994), в Бразилии - “B” и “F” субтипы, в Европе и Северной  Америки - “В” субтип (Myers G., et al., 1995). В нашей стране  в 1992 году  преобладающим был “G”, а к настоящему времени к нему присоединился “В” субтип (Bobkov A. et al., 1995).  Варианты В субтипов, обнаруженных в Таиланде, Бразилии и Сев. Америке,  сильно отличаются друг от друга, хотя вирусы выделенные, на одной территории,  наоборот, обладают высоким уровнем генетического родства (Delwart E., et al.,1993).  Одновременно с существованием доминирующего варианта, в популяциях ВИЧ инфицированных пациентов удается обнаруживать и другие субтипы этого вируса.  Однако эти варианты не получают такого широкого распространения как доминирующие субтипы.  Таким образом отдельные заносы вируса с африканского континента в другие регионы мира  не приводят к широкому распространению вируса  до тех пор пока не произойдет заноса высококонтагиозного вируса, который начинает рапространяться в популяциях людей. Классическим примером такой  ситуации является распространение ВИЧ инфекции в Таиланде.  До 1988 года в этой стране отмечались единичные случаи ВИЧ инфекции.  Однако, к  1992 году ситуация  изменилась: число ВИЧ инфицированных резко возросло.  В этой стране сформировались  две популяции ВИЧ инфицированных: одна из них - наркоманы (около 100000 пациентов), в основном инфицирована вариантами “В” и “E” субтипа;  другая  (400000-500000 пациентов) - это популяция,  где трансмиссия вируса осуществляется  гетеросексуальным путем, инфицированы вариантом “Е” субтипа. Необходимо отметить, что появление Е субтипа в популяции наркоманов, по-видимому, связано с передачей вируса от ВИЧ-инфицированных гетеросексуалов(Ou C.Y. et al., 1992, 1993;  Wasi C., et al., 1995). Генетический анализ вирусов этих популяций позволяет сделать предположение о наличие единственных заносов этих вирусов в Таиланд. Такой механизм широкого распространения одного единственного варианта ВИЧ  на отдельной территории можно назвать “клональной экспансии” ВИЧ.  Другим примером клональной экспансии вируса является вспышка  ВИЧ-инфекции  на  Юге  России.  В настоящее время имеются убедительные данные  как эпидемиологических, так и молекулярно-биологических исследований,  доказывающих что на территории Северо-Кавказского региона и Калмыкии при формировании нозокамиальных очагов был единственный занос одного из вариантов “G” субтипа ВИЧ-1 на эти территории ( Покровский и др.,1990; Garaev M. et al., 1993; Bobkov A. et al., 1994).  Однако,  эта вспышка не получила столь грандиозных масштабов, как клональная экспансия вируса в Таиланде,  только благодаря своевременно проведенным под  руководством В.В.Покровского эпидемиологическим расследованиям этой вспышки и соответствующим профилактическим мероприятиям, осуществленным на этих территориях (Покровский и др.,1990).

       Большое влияние на скорость распространения вируса оказывает механизм его передачи. Все известные к настоящему  времени  способы передачи ВИЧ  являются результатом контактов “кровь - кровь” или “слизистая - слизистая”, а также  “кровь-слизистая”, “слизистая  - кровь”.   При этом вероятность трансмиссии вируса, при прочих равных условиях,  значительно выше, если идет по схеме “ххх - кровь”. В связи с этим основные группы риска  включают в себя, в первую очередь, наркоманов и реципиентов препаратов крови, где такие контакты являются высоковероятными. Случаи клональной экспансии  ВИЧ также практически всегда связаны с этим путем трансмиссии вируса.  Тем не менее, в некоторых случаях возможно появление вариантов вируса, которые  обеспечивают эффективную трансмиссию за счет контактов “ххх - слизистая”. Как показали последние исследования разные вирусы имеют различное сродство к иммунным клеткам крови и слизистых покровов. В частности,  таиландские варианты Е субтипа  значительно более эффективно инфицируют антиген-презентирующие клетки Лангерганса,  чем  лимфоциты и макрофаги крови  и, наоборот, вирусы таиландского В субтипа имеют большое сродство к клеткам  крови, чем к иммунным клеткам слизистых покровов.  Это обстоятельство, по-видимому, объясняет  причины столь четкого разделения субтипов между двумя группами риска в Таиланде (Soto-Ramirez et  al., 1996).  

 Таким образом на основании вышеизложенных представлений возможны три различных  пути распространения ВИЧ  в популяциях.  Согласно первому из них происходит попадание  наиболее широко распространенных  -  “кровяных” вариантов вируса  в популяцию гетеросексуалов.  Такие заносы отмечаются у нас в стране с 1986 года  и до сих пор не  приводили к клональной экспансии вируса,  хотя можно отметить более 1000 случаев таких заносов.  В противоположность этому, согласно второму пути, заносы вируса в популяции  с передачей по типу  “ххх - кровь”   приводит к быстрому распространению вируса в этой популяции (клональной экспансии),  хотя  его выход в гетеросексуальные популяции  идет, по-видимому, с такой же скоростью, как и в случае первого пути.  Однако, необходимо отметить,  что  при увеличении плотности инфицирования частота  трансмиссий будет нарастать. И как следствие этого будет увеличиваться вероятность отбора варианта  способного к клональной экспансии в популяциях гетеросексуалов.  И третий путь -  попадание  варианта вируса, обладающего повышенным сродством к иммунным клеткам слизистых,  в популяцию гетеросексуалов.  Результатом  такого заноса вируса  является клональная экспансия ВИЧ в популяциях гетеросексуалов и представляется наиболее опасным способом распространения ВИЧ инфекции.

Исходя из этих представлений об эпидемиологических  особенностях  распространения  ВИЧ инфекции,  а также учитывая  собственные данные и результаты эпидемиологических исследований,  проведенных в нашей стране, можно утверждать, что В течении последнего десятилетия эпидобстановка в  отношении ВИЧ инфекции в России была  достаточно стабильной и развивалась во мотивам первого сценария.  Однако,  в 1994 году отметился резкий рост заболеваемости ВИЧ инфекцией среди наркоманов  Юга Украины.  В  настоящее время можно предполагать, что там мы имеем дело с клональной экспансией  ВИЧ по второму пути.  Естественно,  что вирус должен рано или  поздно попасть на территорию России и Республики Беларусь.  Это должно привести к формированию  мощных вторичных очагов инфекции на этих территориях. К сожалению, эти представления получают свое подтверждение. В момент написания данной публикации на  Юге России и Юге Белоруссии отмечено резкое нарастание числа ВИЧ инфицированных  наркоманов, по  предварительные  данным, эпидемиологически связанных с украинской вспышкой. Каковы прогнозы?. В ближайшее время произойдет быстрое нарастание количества ВИЧ инфицированных среди наркоманов (по-видимому к концу 1997 года в России ожидаются десятки тысяч случаев ВИЧ-инфекции). Затем произойдет стабилизация этой популяции и начнется процесс проникновения вируса в популяции гетеросексуалов. Скорость этого процесса будет определяться свойствами вируса и, в первую очередь, его тропизмом к  иммунным клеткам слизистых покровов.

Литература

Ariyoshi  K.,  Harwood E., Cheingsong-Popov  R.,  Weber J., 1992.  Is clearance of HIV-1 viraemia at seroconversion mediated by neutralising antibodies?  Lancet, v.340 pp1257-1258

    Bobkov A.F.,  Garaev M.M., Rzhaninova A.A., Cheingsong- Popov R., Weber J.  -"Diversity of the HIV-1  envelope  V3  domain  in  patients infected  from  the same source:  a study of the HIV-1 epidemic in the former Soviet Union". AIDS, 1994, No8,p.619-624

    Borrow P.,  Lewick H.,  Hahn B.,  Shaw  G.,  Oldstone  M.,  1994. Virus-specific  CD8+  Cytotoxic  T-lymphocyte activity associated with control of viremia in prymary  human  immunodeficiency  virus  type  1 infection. J.of Virology, v. 68, No 9, pp.6103-6110.

    Clerici M.,  J. V. Giorgi, C.C. Chou, V.K. Gudeman, J.A. Zack, P. Gupta,  H. N. Ho, P.G. Nishanian, J. A. Berzofsky, G.M. Shearer. 1992. Cell-mediated immune response to human  immunodeficiency  virus  (HlV) type  1  in  seronegative homosexual men ith recent sexual exposure to HIV-1.  J. Infect.  Dis. v.165,  pp. 1012-1019.

    Coffin J.M.,1995,  HIV  population dynamics in vivo:  implication for  genetic  variation,  pathogenesis,  and  therapy.  Science,  267: 483-489

    Daar E.S., T. Chernyavskiy, T. Moudgil, 1992. The role of humoral immunity  in primary HIV infection.  Abstract MoA0017.  Proc.VIII Int. Conf. AIDS. Congrex Holland B.V., Amsterdam  

    Delwart E.,  Shpaer  E.,  Louwagie  J.,  McCutchan  F.,  Grez M., Rubsamen-Waigmann., Mullins J., 1993. Genetic relationships determined by  a  DNA  heteroduplex mobility assay:  analysis of HIV-1 env genes. Science, v.262, pp1257-1261.

    Embretson J., Zupancic M., Benece J., Till M., Wolensky S., Ribas J.L.,  Burke A.,  Haase A.T.,1993.  Analysis of human immunodeficiency virus   -   infected  tissues  by  amplification  reveals  latent  and permissive infections at single-cell  resolution.  Proc.  Natl.  Acad.  Sci. U.S.A., v.90, No1, pp. 357-361

    Fauci A.S.,1993.  Multifactorial nature of human immunodeficiency virus disease: implication for therapy. Science, v.262, pp.1011-1018.

    Folks T.,  Powell D.H.,  Lightfoot M.M.,  Benn S.,  Martin  M.A., Fauci A.S.,  1986. Induction of HYLV-III/LAV from a nonvirus-producing T-cell line: implication for latency. Science v.231 pp.600-602.

    Garaev M.,  Cheingsong-Popov R., Bobkov A., Rzhaninova A., Pitman  R., Weber J. V3 loop diversity in the cohort of patients with multiple transmissions  of  HIV-1  presumably originating from the same source. IXth   Internat.   Conference   on    AIDS.199    .    Berlin,Germany. Abst.PO-A11-0185

    Grez M.,  Dietrich  U.,  Balfe  P.,  von  Briesen H.,  Maniar J., Mahambre  G.,  Delwart  E.,  Mullins  J.,  Rubsamen-Waigmann  H.,1994. Genetic  analysis  of human immunodeficiency virus type 1 and 2 (HIV-1 and HIV-2) mixed infections in India reveals a recen spread  of  HIV-1 and  HIV-2  from  a  single  ancestor  for  each of these viruses.  J.  Virology v.68, No4, pp. 2161-2168.

    Hu W.-S.,  Temin H.M., 1990, Retroviral recombination and reverse transcription. Science 250: 1227

   Ho D., Neuman A., Pereison A., Chen W., Leonard J., Markowitz M., 1995.  Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes  in  HIV-1 infection. Nature, v.373, pp.123 - 126.

    Katz R.A.,   Skalka   A.M.,  1990,  Generation  of  diversiry  in retroviruses. Annu. Rev. Genet., 24:409

    Levy J.A.,  1993. Pathogenesis of HIV infection. Microbiol. Rev., 57, 185 - 289

    Mackewicz C.E.,  J.A.Levy.  1992.  CD8+ cell  anti-HlV  activity: non-lytic   suppression   of   virus   replication.   AIDS  Res.  Hum.Retroviruses 8: 1039 - 1050.

    Mohri H.,  Signh M.K.,  Ching W.T.W., Ho D.D., 1993. Quantitation of zidovudine-resistant human immunodeficiency virus  type  1  in  the blood of treated and untreated patients".  Proc.  Natl. Acad. Sci. USA v.90, No1, pp. 25-29.

    Moore J.P., McKeating J.A., Huang Y., Ashkenazi A., Ho D.D. Virus of   primary   human   immunodeficiency  virus  in  sCD4  binding  and glycoprotein  gp120  retention  from   sCD4-sensitive   isolates.   J. Virology, 1992, 66, 3125,.

    Myers G.,  Korber B.,  Wain-Hobson S., Kuan-Teh Jeang., Henderson L.,  Pavlakis G.,  1994.  Human retrovirus and AIDS: a compilation and analysis of nucleic acid and amino acid sequences. Los Alamos National Library, Los Alamos, New Mexico.

    Najera I.,  Holguin A.,  Quinones M.M.,  Munoz F.M.,  Najera  R., Lopez   G.C.,   Domingo   E.,1995.  Pol  gene  quasispecies  of  human immunodeficiency virus:  mutations associated with drug resistance  in virus from patients undergoing no drug therapy. J. Virol., 69: 23-31

    Ou C.Y.,  Takebe Y., Luo C.C., et.al., 1992. Wide distribution of  two subtypes of HIV-l in Thaibnd.  AIDS Res.  Hum. Retroviruses, v. 8, pp.1471-1472.

    Ou C-Y,   Takebe  Y,  Weniger  BG,  et.  al.,  1993,  Independent introduction of two major  HIV-l  genotypes  into  distinct  high-risk populations in Thailand. Lancet, v.341, pp 1171-1174.

    Pokrovsky V.V.,   Eramova  I.U.,  Deulina  M.O.,  et  al.,  1990. Outbreak of hospitall infection cased by human immunodeficiency  virus (HIV) in Elista (in Russian) . Z. Microbiol. Epidemiol. Immunol., No4, pp.17-23.

    Reiman K.,  Tenner-Racz K.,  Racz P., Montefiori D., Yasutomi Y., Lin W.,  Ransil B.,  Letvin N., 1994, Immunopathogenic events in acute infection  of  rhezus  monkeys  with  simian immunodeficiency virus of macaques. J. of Virology, v.68, No 4, pp. 2362-2370.

    Salsela K.,  Muchmore E., Girard M., Futz P., Baltimore D., 1993, J.Virol. 67:7423

    Sheppard H.W.,  Asher M.S.,  McRae B.  et al.,  1991. The initial immune response to HIV and  immune  system  activation  determine  the outcome of HIV desease. AIDS v. 4, pp 704-712

    Shuurman R., Nijhuis M., van Leeuwen R., Schipper P., de Jong D., Collis P.,  Danner S., Mulder J., Loveday C., Christopherson C., 1995. Rapid  changes  in human immunodeficiency virus populations in persons treated with lamivudine (3TC). J.Infect.Dis. 171:1411-1419.

    Soto-Ramirez L.,  Renjifo B.,  McLane M.,  Marlink R., O`Hara C., Sutthent R.,  Wasi C.,  Vithayasai P.,  Vithayasai V., Apichartpiyakul C.,  Auewarakul P.,  Pena Cruz V.,  Chui D., Osathanondh R., Mayer K., Lee T.,  Essex M., 1996, HIV-1 langerhans` ell tropism associated with heterosexual transmission of HIV. Science, v.271, pp. 1291-1293.

    Wasi C.,  Herring B.,  Raktham S.,  Vanichsenit S.,  Mastro T.D., Young N.L., Rubsamen-Waigmann H., von Briesen H, Kalish M.L, Chi-Cheng Luo,  Chou-Pong Pau,  Baldwin A.,  Mullins J.I., Delwart E.L., Esparza J.,  Heyward W.L., Osmanov S.,1995. Determination of HIV-1 subtypes in injecting  drug  users  in  Bangkok,  Thailand,  using peptide-binding enzyme  immunoassay  and  heteroduplex  mobility  assay:  evidence  of increasing infection with HIV-1 subtype E . AIDS v.9 No8

    Wei., Ghosh S.K.,  Taylor M.E.,  Johnson V.A., Emini E.A., Deutsh P., Lifson J.D., Bonhoeffer S., Nowak M.A., Hahn B.H., Saag M.S., Shaw G.M.  Viral  dynamics  in  human  immunodeficieng  virus  type  1   in infection. Nature, 1995, 373, 117-122.

    Weniger BG,  Limpakarnianarat K,  Ungchusak K,  et at., 1991. The epidemiology of HIV infection and AIDS in  Thailand.  AIDS,  5  (suppl 2):571-585

    Yasutomi Y.,Reiman    K.,   Lord   C.,   Miller   M.,Letvin   N., 1993,."Simian immunodeficiency virus-specific CD8+ lymphocyte  respons in  acutely  infected  rhesus monkeys".  J.  of Virology,  v.67,  No3, pp.1707-1711.

Подписи к рисункам

Рис.1.Стадии ВИЧ инфекции

Рис.2.Схема циркуляции ВИЧ в организме инфицированного

Рис.3.Филогенетические отношения между штаммами ВИЧ-1

Рис.4.Клональная экспансия ВИЧ

Реферат

В настоящем обзоре рассмотрены основные достижения в изучении ВИЧ инфекции за последние годы. Основное внимание уделено механизмам персистенции вируса,  количественным аспектам ВИЧ инфекции,  генетическому полиморфизму ВИЧ и особенностям его распространения.

Другие работы

1~ Справка Microsoft Excel ~ Оглавление ~ Раб...


В ячейку А1 введите текущую дату в ячейку В1 ? текущее время. В полученную ячейку введите Выход. В полученную ячейку введите Выход2. В полученную...

Подробнее ...

Модульность и многоуровневость


Многоуровневость ? расщепление материала по уровню сложности в рамках каждого блока ? грамматического лексического тематического ? и наличие зада...

Подробнее ...

СОЦИАЛЬНАЯ ПОМОЩЬ ЖЕНЩИНЕ НОВОРОЖДЕННОМУ СЕМЬ...


01 МЕДИЦИНСКАЯ И МЕДИКОСОЦИАЛЬНАЯ ПОМОЩЬ ЖЕНЩИНЕ НОВОРОЖДЕННОМУ СЕМЬЕ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ РОДОВ ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА Физиол...

Подробнее ...

тематика й історика Мухаммеда бен Муси алХоре...


Тепер поняттям алгоритму широко користуються в найрізноманітніших галузях науки техніки виробництва. Поняття алгоритму можна описати такою схемо...

Подробнее ...